Blood：原发性红血球增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y依赖性通过一个三村L498W和经典S505N依赖性增强TpoR的启动时。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K依赖性启动时TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被启动时。概述：编码人骨髓内源性介导(TpoR)的基因(MPL)依赖性造成散发性和家族性原发性骨髓增多关节炎(ET)。近来，研究成果人员辨认出了两位携带MPL cis双依赖性的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和波形分析以及部分饱和诱变，研究成果人员辨认出L498W是一个启动时依赖性，并被H499C增强，而H499C/Y就会增强经典S505N依赖性的活性。L498W和H499C可以启动时TpoR截短依赖性体，该依赖性体缺乏胞外本体域，提示这些依赖性作用于跨膜(TM)-胞质本体域。利用酶相辅相成实验，研究成果人员辨认出L498W和H499C对TpoR的交联具有很强的促进作用。乙酰替代启动时是第498位的正确依赖性。通过本体诱变新技术，研究成果人员辨认出上游W491是L498W或S505N、W515K等经典启动时依赖性以及艾曲波帕启动时所需的关键羧基。本体信息表明，TpoR的一个协同的交联和启动时途径是通过其TM本体域作用的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的经典和新型TpoR启动时依赖性所共享。W491是一种潜在胞外羧基，或可已是治疗阻挠的靶点。独有出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系贝尔自然科学（MedSci）原创程序代码，刊发需授权！